ورود پیرنیا به دانشگاه و تحصیل در رشتهی معماری همزمان بود با ورود معماری غربی و اروپایی به ایران. دانشکده، تدریس نمونه بناهای یونانی و سایر آثار اروپایی را برای تمرینهای درسی دانشجویان در نظر گرفته بود. این مسئله باعث شد او دانشگاه را رها کند و به تحقیق در زمینهی معماری سنتی ایران بپردازد. او در این راه از نظر معماران و استادکاران قدیمی بهره گرفت و مقالاتی نوشت که در حوزهی معماری سنتی بینظیر بودند.
با این حال پیرنیا در دانشگاه هم از دانشجویان فعال محسوب میشد و در همان سال اول روی چهار پروژه کار کرد که در همهی آنها نمرهی الف گرفت.
مقالهها و تحقیقات پیرنیا زمانی در اختیار جامعهی معماری ایران قرار گرفت که معماری ایرانی به دلیل کمبود اسناد و متون مربوط به آن در حال فراموشی و انزوا بود. او در این مقالات شش سبک معماری ایرانی را از دوران باستان تا زمان قاجار با عناوین پارسی، پارتی، خراسانی، رازی، آذری و اصفهانی دستهبندی کرد. گردآوری و دستهبندی واژههای قدیمی در زمینهی معماری سنتی نیز از دیگر خدمات این استاد دانشگاه به جامعهی هنری ایران بود.
پیرنیا در نوشتههایش توجه به اصول معماری را حائز اهمیت میدانست و معتقد بود خودباختگی باعث گسسته شدن پیوند ما با هنرمان خواهد شد و باید منطق معماری گذشته و سنتی خود را حفظ کنیم.
این هنرمند معمار در طول دوران فعالیت خود کارهای بسیاری در زمینهی احیا و مرمت آثار معماری انجام داد که از آنها میتوان به تعمیر مسجد جامع ورامین، احیای سر در باغ فین، بازسازی مسجد فهرج و ایوان سید رکنالدین یزد، احیای مسجد کبود تبریز، مرمت سر در شاهعبدالعظیم، مرمت بارگاه حضرت ابوالفضل (ع) در کربلا، مرمت کتیبهی مسجد جامع بروجرد و احیای باغ دولتآباد یزد اشاره کرد.
پیرنیا به دلیل تالیف کتابها و مقالات گوناگون در حوزهی معماری، به پدر معماری سنتی ایران معروف است. از کتابهای این معمار میتوان به «شیوههای معماری ایران»، «سبکشناسی و کتاب تحقیق در معماری گذشته ایران»، «هندسه در معماری»، «گنبد در معماری ایران»، «شیوههای معماری ایران» و «راه و رباط» اشاره کرد.
به گزارش ایسنا،محمدکریم پیرنیا سرانجام در نهم شهریور ماه سال 1376 پس از تحمل یک دوره بیماری طولانی درگذشت. پیکر او را به درخواست خودش در «خانه رسولیان» یزد که اکنون دانشکدهی هنر و معماری یزد است، به خاک سپردند.