چگونه ماشین‌ها کشف دارو را یاد گرفتند؟

بسیاری از دارو‌های پیشرو جهان از دنیای طبیعی نشئت گرفته اند. مصریان باستان زخم‌های خود را با ژل آلوئه ورا تسکین می‌دادند. مورفین و کدئین از خشخاش به دست آمد. اوزمپیک از پپتید موجود در زهر مارمولک الهام گرفته شده است. خاک یکی از غنی‌ترین منابع دارویی است، زیرا میکروب‌های آن میلیون‌ها سال است که با یکدیگر در حال جنگیدن هستند.

وانکومایسین یک آنتی‌بیوتیک که علیه باکتری‌های گرم مثبت است اساسا یک سلاح بیوشیمیایی می‌باشد که یک باکتری برای کشتن دیگران از آن استفاده می‌کند و در نمونه‌های خاک هند و اندونزی در سال ۱۹۵۳ کشف شد. تقریبا در همان زمان محققان گزارش دادند که یک باکتری در خاک نیوجرسی استرپتومایسین تولید می‌کند آنتی بیوتیکی که اولین درمان موثر برای سل بود. میکروب‌های مختلف در عرض‌های جغرافیایی مختلف رشد می‌کنند. تعداد بی پایانی از محصولات باکتریایی محلی وجود دارند که ما هنوز در مورد آن‌ها مطالعه نکرده ایم. خیلی چیز‌های خوب درست زیر پای ما وجود دارند. یک گرم خاک دارای ده هزار نوع مختلف باکتری است.

در آزمایشگاه مقداری خاک را در لوله آزمایشگاهی بریزید و یک ماده شوینده اضافه کنید که دیواره‌های سلولی و غشای باکتری‌ها را از بین می‌برد و باعث می‌شود DNA آن به بیرون بریزد. سپس خواهید دید که چگونه DNA را روی یک صفحه شیشه‌ای قرار دهد که مانند یک کارت اعتباری در دستگاه خودپرداز به داخل یک ترتیب دهنده می‌لغزد. این در حالیست که ده یا پانزده سال پیش تعیین توالی DNA ممکن بود چندین هفته به طول انجامد. سپس خروجی دستگاه روی یک رایانه نمایش داده می‌شود: یک رشته بی پایان از نوکلئوتید‌های G، T، C و A.

باکتری‌ها، مولکول‌های متعددی تولید می‌کنند که می‌توانند به دارو تبدیل شوند، اما بسیاری از آن‌ها به آسانی با فناوری امروزی شناسایی یا سنتز نمی‌شوند. با این وجود، درصد کمی از آن‌ها را می‌توان با پیروی از دستورالعمل‌های موجود در DNA باکتری ساخت. شما نمی‌توانید صرفا آمینواسید‌ها را در یک سوپ بریزید و امیدوار باشید که آن‌ها به یک دارو تبدیل شوند. ساختن آن‌ها به یک داروی بالقوه چیزی شبیه مونتاژ مبلمان برند IKEA نیاز دارد. یک توالی خاص وجود دارد که در آن قطعات باید با مهره‌ها و پیچ‌های خاص به هم وصل شوند. برخی از این دارو‌های بالقوه را می‌توان در طبیعت یافت. سایر دارو‌ها قبلا کشف شده اند، اما ما هنوز کاربرد آن‌ها را پیدا نکرده ایم.

"دونالد آر کرش" و "اوگی اوگاس" در کتاب "شکارچیان دارو: جستجوی نامحتمل برای کشف دارو‌های جدید" جستجوی دارو‌های جدید را با جستجوی معنا در "کتابخانه بابل" داستان کوتاهی از "خورخه لوئیس بورخس" مقایسه کرده اند. بورخس در آن کتاب جهان را به عنوان یک کتابخانه بی نهایت تصور کرده که هر کتاب در آن حاوی حروف تصادفی و علائم نگارشی است بنابراین، بیش‌تر متون بی معنی هستند، اما از آنجایی که کتابخانه به طرز غیرقابل تصوری بزرگ است شامل هر داستان قابل تصوری نیز می‌شود. کرش و اوگاس می‌نویسند: "هر داروی ممکن جایی در کتابخانه نظری وسیع ترکیبات شیمیایی موجود است. کشف دارو تلاشی است برای فهرست کردن بخش کوچکی از آن".

در اواسط سال ۲۰۰۰ میلادی "استوارت شرایبر" شیمیدان در هاروارد شروع به جمع آوری یک بانک اطلاعاتی گسترده از مواد شیمیایی کرد که ممکن است کاربرد‌های پزشکی داشته باشند. شرایبر از این که کشف دارو بسیار خسته کننده و غیرسیستماتیک به نظر می‌رسید ناامید شده بود. همکاران او صرفا می‌توانستند مواد شیمیایی را مطالعه کنند که می‌توانستند از ابتدا بسازند یا از یک فروشنده تجاری بخرند. او کار را با تهیه مواد شیمیایی ساده از شرکت‌های داروسازی و سازمان‌های تحقیقاتی آغاز کرد. در مرحله بعد او تعداد زیادی "محصولات طبیعی" را جمع آوری کرد مانند محصولاتی که میکروب‌ها در خاک می‌سازند که احتمال بیش تری برای اثبات مفید بودن آن‌ها به عنوان دارو وجود داشت.

او می‌گوید: "هر شیمیدانی می‌تواند یک نگاه به ساختار‌ها بیاندازد و به شما بگوید کدام مولکول متعلق به کدام گروه هستند: مصنوعی یا طبیعی. مثل این بود که یک گربه را از یک سگ تشخیص دهید". سپس شرایبر گروهی از شیمیدانان را گردهم آورد و از آنان خواست مولکول‌هایی با ویژگی‌های محصولات طبیعی اختراع کنند فرآیندی که آنان آن را "سنتز مبتنی بر تنوع" نامیدند. برخی از ترکیبات در آب حل شدند و برخی دیگر خود را حفظ کردند.

از اواخر قرن بیستم به این سو آزمایشگاه‌ها به طور فزاینده‌ای از ربات‌ها و اتوماسیون برای بررسی بانک‌های اطلاعاتی استفاده کرده اند به این دلیل که با بررسی بیش‌تر مواد شیمیایی برای کاربرد‌های پزشکی توسط دانشمندان تعداد دارو‌های تازه یافت شده ناگزیر افزایش یافته اند. با این وجود، این تکنیک که به عنوان غربالگری با کارایی بالا شناخته می‌شود کم‌تر از آن چیزی که بسیاری انتظار داشتند انقلابی بوده است. تاکنون هیچ آنتی بیوتیک مفیدی از این طریق پیدا نشده است.

در سال ۲۰۱۲ میلادی گروهی از محققان دارو هشدار دادند که تعداد دارو‌های جدید تایید شده در ایالات متحده به ازای هر دلار سرمایه گذاری شده برای کشف دارو هر ۹ سال به میزان پنجاه درصد کاهش می‌یابد که از سال ۱۹۵۰ میلادی تاکنون هشتاد برابر کاهش یافته است.

محققان در سال ۲۰۱۸ میلادی اعلام کردند که با استفاده از هوش مصنوعی نوع جدیدی از آنتی بیوتیک را یافته اند که علیه باکتری‌های خطرناک مقاوم به دارو عمل می‌کند.

زمانی که آنان آنتی بیوتیک را روی پوست موش‌هایی که به طور تجربی به این ابر میکروب آلوده شده بودند آزمایش کردند رشد باکتری را کنترل کرد و نشان داد که این روش می‌تواند برای تولید آنتی بیوتیک‌هایی برای مبارزه با سایر پاتوژن‌های مقاوم به دارو مورد استفاده قرار گیرد.

هم چنین، محققان این آنتی بیوتیک را بر روی ۴۱ سویه مختلف از Acinetobacter baumannii مقاوم به آنتی بیوتیک آزمایش کردند. این دارو روی همه آن‌ها کار می‌کرد اگرچه پیش از استفاده در بیماران نیاز به پالایش بیش‌تر و آزمایش در آزمایش‌های بالینی انسانی داشت.

علاوه بر این، ترکیب شناسایی شده توسط هوش مصنوعی به گونه‌ای کار می‌کرد که فقط پاتوژن مشکل را مهار کند و به نظر نمی‌رسید که بسیاری از گونه‌های دیگر از باکتری‌های مفید را که در روده یا روی پوست زندگی می‌کنند از بین ببرد و آن را به یک عامل نادر هدفمند تبدیل کند.

به گفته محققان اگر آنتی بیوتیک‌های بیش تری دقیقا همین کار را انجام دهند در وهله نخست می‌توانند از مقاوم شدن باکتری‌ها جلوگیری نمایند.

برای این مطالعه محققان بر روی باکتری اسینتوباکتر بومانی تمرکز کردند که در بیمارستان‌ها و سایر مراکز مراقبت‌های بهداشتی وجود دارد و به سطوحی مانند دستگیره در و پیشخوان می‌چسبد و از آنجایی که می‌تواند تکه‌هایی از DNA موجودات دیگری را که با آن در تماس است را بگیرد می‌تواند بهترین سلاح‌های آن‌ها (ژن‌هایی که به آن‌ها کمک می‌کنند در برابر عواملی که پزشکان برای درمان آن‌ها استفاده می‌کنند مقاومت کنند) را در خود جای دهد.

"جان استوکس" یکی از محققان و استادیار بیوشیمی و علوم زیست پزشکی در دانشگاه مک مستر در همیلتون در انتاریو می‌گوید:"این چیزی است که ما در آزمایشگاه آن را یک پاتوژن حرفه‌ای می‌نامیم". این گونه باعث عفونت‌های پوستی، خونی یا تنفسی می‌شود که به سختی قابل درمان هستند.

برای مطالعه جدید استوکس و آزمایشگاه با ام آی تی و هاروارد همکاری کردند. آنان ابتدا از تکنیکی به نام داروی غربالگری با توان بالا برای اسینتوباکتر بومانی در ظروف آزمایشگاهی رشد استفاده کردند و هر هفته آن کلنی‌ها را در معرض بیش از ۷۵۰۰ عامل قرار دادند: دارو‌ها و مواد فعال داروها. آنان ۴۸۰ ترکیبی را پیدا کردند که مانع رشد کلنی‌ها شد. آنان این اطلاعات را به رایانه وارد کردند و از آن برای آموزش الگوریتم مصنوعی استفاده نمودند.

سپس آنان بیش از ۶۰۰۰ مولکول را به نمایش درآورند. استوکس می‌گوید هوش مصنوعی در طول چند ساعت این کار را انجام می‌دهد پس آنان جستجو را به ۲۴۰ ماده شیمیایی محدود کردند. آزمایش‌های آزمایشگاهی به آنان کمک کرد تا فهرست را به ۹ عدد از بهترین مهار کننده‌های باکتری کاهش دهند. آنان از آنجا نگاه دقیق‌تری به ساختار هر یک انداختند و آن‌هایی را که فکر می‌کردند خطرناک یا مرتبط با آنتی بیوتیک‌های شناخته شده هستند حذف کردند. او می‌گوید به نظر می‌رسد با جلوگیری از اجزای سازنده به روشی کاملا جدید کار می‌کند.

محققان برای یافتن یک آنتی بیوتیک جدید در ابتدا باید هوش مصنوعی را آموزش می‌دادند. آنان هزاران دارو را که ساختار شیمیایی دقیق آن مشخص بود در نظر گرفتند و آن دارو‌ها را بر روی باکتری اسینتوباکتر بومانی آزمایش کردند تا ببینند کدام یک از آن دارو‌ها می‌تواند اثر این باکتری را کاهش دهد و یا آن را از بین ببرد.

محققان ۲۴۰ مورد از ترکیبات را در آزمایشگاه آزمایش کردند و ۹ آنتی بیوتیک بالقوه پیدا کردند که یکی از آن‌ها آنتی بیوتیک فوق العاده قوی «آبوسین» بود.

تحقیقات آزمایشگاهی نشان داد که این آنتی بیوتیک می‌تواند زخم‌های عفونی را در موش‌ها درمان کند و توانسته بود نمونه‌هایی از باکتری اسینتوباکتر بومانی را در بیماران از بین ببرد.

با این وجود، دکتر "جاناتان استوکس" معتقد است این تازه زمانی است که کار آغاز می‌شود. مرحله بعدی تکمیل دارو در آزمایشگاه و سپس انجام آزمایشات بالینی است. او انتظار دارد که عرضه اولین مورد آنتی بیوتیک‌های هوش مصنوعی برای تجویز تا سال ۲۰۳۰ به طول بیانجامد.

سازمان جهانی بهداشت هشدار داده که ما در آستانه یک "دوران پسا آنتی بیوتیکی" قرار داریم که در آن دارو‌هایی که انسان مدت‌ها به آن‌ها وابسته بود کم‌تر موثر خواهند بود. عفونت‌های مقاوم به آنتی بیوتیک در حال حاضر باعث مرگ ۱.۵ میلیون نفر در سال می‌شوند و تا اواسط قرن می‌توانند ده میلیون نفر را در سال از بین ببرند.

آنتی بیوتیک‌ها با نوعی چالش مواجه هستند: هرچه بیش‌تر مورد استفاده قرار گیرند باکتری‌ها نسبت به آن‌ها مقاوم‌تر می‌شوند و بنابراین نیاز به تولید دارو‌های جدید بیشتری داریم. باکتری‌ها با گذشت زمان راه‌هایی برای جلوگیری از ورود دارو‌ها به سلول‌های شان پیدا کرده اند یا اگر دارو‌ها وارد شوند آن‌ها را پمپاژ می‌کنند. برخی از آن‌ها برای تولید آنزیم‌هایی تکامل یافته اند که دارو‌ها را از کار می‌اندازند. با این وجود، شرکت‌های داروسازی به ندرت روی آنتی بیوتیک‌های جدید سرمایه گذاری می‌کنند تا حدی به این دلیل که این دارو‌ها اغلب سود مالی اندکی به همراه دارند بخش عمده آنتی بوتیک‌ها صرفا برای یک یا دو هفته در یک بازه زمانی مصرف می‌شوند.

دانشمندان در سال ۲۰۰۲ میلادی یک سویه از استافیلوکوکوس اورئوس مقاوم به متی سیلین (MERSA) را جدا کردند که به وانکومایسین داروی انتخابی برای عفونت‌های استافیلوکوکوس اورئوس مقاوم به متی سیلین با اصلاح بخشی از دیواره سلولی آن به طوری که دارو دیگر نتواند روی آن بچسبد مقاوم شده بود.

اکثر آنتی بیوتیک‌هایی که امروزه استفاده می‌کنیم را می‌توان به چند گروه دسته بندی کرد. دانشمندان می‌توانند دارو‌ها را در یک دسته اصطلاحا تزئین کرده یا تغییر دهند تا تاثیر آن‌ها را تغییر دهند. خانواده پنی سیلین حاوی آمپی سیلین است که معمولا تزریقی است و آموکسی سیلین که اغلب به صورت قرص تجویز می‌شود. تنها تفاوت بین آن‌ها این است که آموکسی سیلین با یک گروه هیدروکسیل اضافی تزئین شده است.

با این وجود، هر دو دارو در برابر استافیلوکوکوس اورئوس مقاوم به متی سیلین ناتوان هستند. همان طور که نرم افزار تشخیص تصویر به تصاویر برچسب گذاری شده گربه‌ها و سگ‌ها نیاز دارد تا آن‌ها را از هم تشخیص دهد دانشمندان نیز برای آموزش دادن هوش مصنوعی به داده‌هایی نیاز دارند.

دانشمندان به مدل مبتنی بر هوش مصنوعی خود دستور دادند تا نزدیک یک میلیون مولکول را ارزیابی کند. نتیجه با ایجاد فهرستی از چندین هزار مولکول امیدوارکننده بود. آنان برخی از ترکیبات را در آزمایشگاه آزمایش کردند سپس نتایج را برای یک مجله معتبر ارسال کردند. داوران نشریه، اما تحت تاثیر قرار نگرفتند؛ به گفته آنان دسته دارویی مطرح شده احتمالا استافیلوکوکوس اورئوس مقاوم به متی سیلین را از بین می‌برد، اما ممکن است بیماران را نیز از بین ببرد.

دانشمندان به دنبال دارو‌هایی هستند که حداقل ده برابر بیش از آسیب رساندن به سلول‌های انسانی به باکتری‌ها آسیب می‌رسانند.

 در سالیان آینده ممکن است هوش مصنوعی نه تنها قفسه‌های بانک‌های اطلاعاتی شیمیایی را جستجو کند بلکه احتمال دارد آن‌ها را ذخیره کند. سال گذشته دانشمندان در دانشگاه کارنگی ملون در امریکا از یک مدل زبان بزرگ به نام "کوساینتیست" (Coscientist) خواستند تا ترکیباتی بسازد. آن مدل زبانی مبتنی بر هوش مصنوعی توانسته بود در اینترنت برای واکنش‌های شیمیایی جستجو کند، پروتکل‌های آزمایشی را انتخاب کند، دستورالعمل‌های ربات‌های آزمایشگاهی را بخواند و آن‌ها را برنامه ریزی کند تا مواد شیمیایی مناسب را به ترتیب درست ترکیب کنند.

در آینده ممکن است روزی فرا رسد که دانشمندان مدل‌های بدن انسان مبتنی بر هوش مصنوعی را ایجاد کنند که این امکان را فراهم می‌سازد که یک داروی آینده نگرانه بر روی یک مدل پیش از آن که به انسان‌ها ارائه شود مورد آزمایش قرار گیرد. با این وجود، تا فرارسیدن آن آینده قابل پیش بینی اصطلاحا بازیکنان بالقوه باید به بازی در لیگ‌های کوچک ادامه دهند. تا به امروز هیچ گونه جایگزینی مبتنی بر هوش مصنوعی وجود ندارد که بتواند بدیلی برای آزمایش‌های بالینی پرهزینه و پرزحمتی باشد که بسیاری از دارو‌ها در جریان آن متحمل شکست می‌شوند.